«Это представляет собой потенциально разрушительное изменение в клинических подходах к улучшению терапевтического нацеливания, поскольку становится возможной возможность временного перемещения мишеней лекарств внутри опухолевых клеток пациента», – говорит старший автор исследования Фиона Симпсон, исследователь рака из Университета Квинсленда.
Помимо лечения тошноты и психоза, PCZ в настоящее время используется в лабораторных исследованиях в качестве ингибитора эндоцитоза, процесса, посредством которого вещества попадают в клетку. Временное ингибирование эндоцитоза с помощью таких молекул, как PCZ, было предложено для многочисленных клинических применений, включая контроль вирусных инфекций, эпилепсии и хронических заболеваний почек.
Чтобы приблизить этот подход к клиническому воплощению, Симпсон и ее команда недавно разработали метод визуализации для надежного измерения эндоцитоза у людей.
Когда они проанализировали образцы опухолей у пациентов с плоскоклеточным раком, они обнаружили, что снижение эндоцитоза белка, называемого рецептором эпидермального фактора роста (EGFR), было связано с лучшими клиническими ответами на лекарство от рака цетуксимаб, антитело, которое связывается с EGFR и ингибирует его. «Мы обнаружили, что если мы остановили попадание целевых лекарств внутрь клеток путем ингибирования процесса поглощения, называемого эндоцитозом, мы получили действительно сильный иммунный ответ против опухолей у мышей», – говорит Симпсон.
«Это привело к концепции, что временная остановка эндоцитоза рецепторов, которые являются мишенями терапии моноклональными антителами, может использоваться для улучшения клинических результатов», – говорит Симпсон. Их результаты показали, что ингибирование эндоцитоза у людей, которое увеличивает кластеризацию EGFR на поверхности опухолевых клеток, тем самым увеличивая доступность рецептора для связывания с антителом, должно приводить к улучшению результатов для пациентов, получавших определенные терапевтические антитела.
Изучая эту идею в новом исследовании с другим терапевтическим антителом, Симпсон и ее команда показали, что PCZ улучшает иммунные ответы опухолевых клеток на цетуксимаб. У мышей с онкологическими заболеваниями комбинированная терапия с применением PCZ и цетуксимаба обращала резистентность к терапии цетуксимабом и подавляла рост опухоли в большей степени, чем любое лечение по отдельности.
Точно так же комбинированная терапия с помощью PCZ и авелумаба – противоракового антитела, которое ингибирует белок, называемый лигандом 1 запрограммированной смерти (PD-L1), – подавляла рост опухоли у мышей в большей степени, чем любое лечение по отдельности. «Эти результаты подчеркивают решающую роль доступности и устойчивости молекулы, нацеленной терапевтическим антителом, на клеточной поверхности опухолевых клеток», – говорит Симпсон.
Чтобы начать тестирование безопасности этого подхода на людях, Симпсон и ее команда провели открытое, неконтролируемое, одноцентровое испытание концепции, в котором однократная доза PCZ вводилась внутривенно пациентам с плоскоклеточной карциномой. головы и шеи.
Биопсии опухоли были взяты до и после лечения PCZ. Анализ результатов у четырех пациентов показал, что PCZ увеличивает сайты связывания цетуксимаба и кластеризацию EGFR на поверхности опухолевых клеток. «Насколько мы можем судить, это была первая подтвержденная манипуляция эндоцитоза у людей», – говорит Симпсон.
Более того, опухолевые клетки стали более однородными в отношении доступности сайтов связывания цетуксимаба. «У наших пациентов мы могли видеть поверхностную мишень на некоторых обнаженных опухолевых клетках, но не на других. После PCZ у всех на поверхности была лекарственная мишень, поэтому проблема неоднородности была решена », – говорит Симпсон. «Преодолевая неоднородность доступности лекарств-мишеней, которая часто характеризует плохо реагирующие или устойчивые опухоли, клиническое применение PCZ может значительно улучшить клиническую эффективность терапевтических антител."
PCZ уже назначают хронически некоторым людям для лечения психозов. К сожалению, в течение всей жизни использования PCZ у пациентов может наблюдаться повышенная частота метаболического синдрома.
Но в этом случае, предложенное Симпсоном и его коллегами использование препарата является краткосрочным, а ингибирование эндоцитоза является обратимым, что сводит на нет побочные эффекты хронического применения. «Оказывается, PCZ при высокой концентрации, которую мы используем, останавливает торговлю только примерно на четыре часа», – говорит Симпсон. «Этого времени достаточно, чтобы выстроить иммунные клетки, когда против опухолевых клеток применяют лекарственное средство антитела», но теоретически недостаточно времени, чтобы быть действительно токсичным. Дальнейшие клинические исследования продолжаются, чтобы полностью проверить, можно ли безопасно использовать этот подход у людей.
В более широком плане исследование закладывает основу для тестирования PCZ в клинических испытаниях для лечения эпилепсии или хронического заболевания почек или для повышения эффективности антител против ВИЧ.
По мнению авторов, препарат также можно использовать в качестве передового средства для предотвращения или уменьшения инфекций, вызываемых высокопатогенными вирусами, такими как лихорадка денге или лихорадка Эбола.
В настоящее время Симпсон и ее сотрудники проводят исследование безопасности фазы IB для тестирования комбинации цетуксимаба и PCZ при раке головы и шеи, тройном отрицательном раке груди и аденоидной кистозной карциноме. «Нам нужно сначала продемонстрировать эффективность с помощью испытаний, но если это сработает, мы могли бы использовать его для улучшения лечения множества различных видов рака, а также для других целей», – говорит Симпсон. "Мы надеемся, что, когда идея появится, множество умных людей поддержат ее и заставят ее работать еще лучше."