Выбирая, какие гены они включают, факторы транскрипции определяют, какие комнаты в доме освещены, а какие нет, или, скорее, какие компоненты генома человека активируются.
Группа исследователей Duke обнаружила, что факторы транскрипции имеют тенденцию прочно связываться с «несовпадающими» участками ДНК, участками кода, которые не были скопированы правильно.
Сильное связывание факторов транскрипции с несовпадающими участками регуляторной ДНК может быть способом, которым случайные мутации становятся проблемой, ведущей к заболеваниям, включая рак.
Выводы появятся в октябре. 21 в журнале Nature.
Большую часть времени репликация ДНК в организме проходит гладко, при этом нуклеотиды блокируют ответвления с их комплементарной парой оснований и вместе проходят цикл вместе в предполагаемом A-T и C-G стиле.
Однако, как описывает это Гордан, «ни одна полимераза не идеальна», и время от времени нуклеотид будет спариваться с неправильным партнером, что приведет к несоответствию.
Пипетирование белков факторов транскрипции на предметные стекла, предварительно заполненные тысячами образцов молекул ДНК, исследовательская группа во главе с компьютерным биологом Duke Ралукой Горданом Ф.D., показали, что белки имеют более прочную связь с участками ДНК с несовпадающими парами оснований, чем с участками с идеально подобранными парами оснований или «нормальной» структурой ДНК.
Но что делает эти “ ошибки ” привлекательным сайтом связывания белков факторов транскрипции?? Для получения дополнительной информации Гордан, доцент кафедры биостатистики и биоинформатики и кафедры компьютерных наук, обратился к Хашиму аль-Хашими, доктору философии.D., Джеймс Б. Герцог, профессор биохимии и эксперт по структуре и динамике ДНК, работающий через дорогу.
Аль-Хашими изучает нуклеиновые кислоты (ДНК и РНК) и их взаимодействие с белками и небольшими молекулами, полагая, что внешний вид и движение этих биомолекул так же важны для их функции, как и их химические свойства.
Глядя на результаты экспериментов, Гордан и Аль-Хашими пришли к выводу, что сильное взаимодействие между белками факторов транскрипции и несовпадающей ДНК во многом связано с ленью.
Когда белок фактора транскрипции связывается с ДНК, он должен тратить энергию на искажение сайта, например, сгибая ДНК по своей воле. Однако несовпадающие участки ДНК уже искажены, поэтому белку фактора транскрипции приходится выполнять меньше работы.
«Вот когда фактору транскрипции не нужно платить такой энергетический штраф», чтобы выполнить свою работу, – сказал Гордан.
«Если мы когда-либо хотим достичь глубокого и предсказательного понимания того, как ДНК распознается белками в клетках, нам необходимо выйти за рамки обычного описания в терминах статических структур и перейти к описанию как ДНК, так и белковых молекул, которые связываются с ними в с точки зрения динамических структур, которые имеют разные предпочтения для принятия широкого диапазона форм ", – сказал Аль-Хашими.
Гордан сказал, что в будущем команда надеется понять, как это взаимодействие связано с развитием болезни. Если несовпадающая пара оснований, прочно связанная фактором транскрипции, проходит цикл репликации ДНК без восстановления другим типом белка, известным как фермент репарации, она может стать мутацией, а мутации могут привести к генетическим заболеваниям. как рак и нейродегенерация.
«Теперь мы убеждены, что взаимодействия между факторами транскрипции и несовпадениями действительно сильны», – сказала она. "Итак, следующий шаг – понять, что это значит для клетки."
"Мы уже знаем, что регуляторные области генома содержат больше раковых мутаций, чем ожидалось случайно. Мы просто не знаем почему. Сильные взаимодействия между факторами транскрипции и несовпадениями ДНК, которые могут препятствовать репарации несовпадений, обеспечивают новый механизм накопления мутаций в регуляторной ДНК."