«В течение последних 20 лет лечение ГЛГ оставалось комбинацией препаратов дексаметазона и этопозида», – сказал соавтор исследования Ким Николс, штат Массачусетс.D., Св. Джуд онкология. «Но мы знаем, что многие пациенты либо не реагируют на этот режим, либо позже рецидивируют, поэтому мы углубились в биологию, чтобы придумать другую стратегию лечения."
При HLH иммунная система становится чрезмерно активированной, и иммунные клетки производят цитокины, которые представляют собой химические вещества, попадающие в кровоток, чтобы попытаться привлечь и активировать дополнительные иммунные клетки. Пациенты с HLH могут испытывать синдром цитокинового шторма, когда начинает циркулировать так много цитокинов, что они питаются сами собой для дальнейшей активации иммунной системы.
У пациентов с HLH повышено содержание нескольких цитокинов. Некоторые из этих цитокинов связываются с рецепторами на поверхности клетки.
Когда это происходит, эти рецепторы привлекают и активируют киназы Януса (JAK), которые являются сигнальными молекулами.
Возникает новая стратегия
Предыдущее исследование Николса показало, что ингибитор JAK1 / 2 руксолитиниб имел положительный эффект на мышиных моделях HLH. Ингибируя путь JAK / STAT, руксолитиниб препятствует обмену цитокинами. Николс и ее команда хотели лучше понять механизм, стоящий за этим, и исследовать, был ли какой-либо конкретный цитокин более важным для подавления.
«Мы хотели знать, вносят ли какие-либо из цитокинов, которые повышены в HLH, вклад в устойчивость к дексаметазону, и если да, может ли блокирование передачи сигналов этих цитокинов изменить устойчивость к лечению», – сказала соавтор исследования Кэтрин Вербист, доктор философии.D., Св.
Джуд онкология.
Работа исследователей на клеточных линиях и на моделях мышей определила, что из всех цитокинов, повышенных в HLH, интерлейкин-2 критически важен для повышения устойчивости к дексаметазону. Интерлейкин-2 продуцируется активированными Т-клетками и способствует их выживанию.
Исследователи показали, что, блокируя действие интерлейкина-2, Т-клетки могут повторно сенсибилизироваться и разрушаться дексаметазоном.
Исследователи обнаружили, что комбинация дексаметазона и руксолитиниба была значительно более эффективной в подавлении признаков HLH на животных моделях по сравнению с лечением одним из этих препаратов. Исследование предоставляет дополнительные доказательства в поддержку тестирования комбинации в клинических испытаниях.
«Мы смогли извлечь уроки, извлеченные из наших исследований детской лейкемии, которую также часто лечат дексаметазоном, и применить их в нашем исследовании цитокинов при HLH», – сказала соавтор исследования Мишель Хермистон, штат Массачусетс.D., Ph.D., детских больниц UCSF Benioff. «Как и в случае лейкемии, мы смогли показать, что передача определенных цитокинов через путь JAK может способствовать устойчивости к лечению."
Другой соавтор исследования – Лорен Мейер из UCSF Benioff Children’s Hospitals. Среди других авторов – Брукс Скалл и Карл Аллен из медицинского колледжа Бейлора; и Сабрин Альбейтуни, Рэйчел Бассетт, Алекса Стро и Хизер Тиллман из Санкт-Петербурга.
Джуд.
Исследование частично финансировалось Incyte Corporation и Novartis Pharmaceuticals Corp., гранты Национального института аллергии и инфекционных заболеваний (R21AI13490) и Программы подготовки медицинских ученых Национального института здравоохранения (T32GM007618).
Дополнительную поддержку оказала Американская ассоциация гистиоцитоза; Пилотная премия Бастера Пози в области педиатрического лечения рака; Фонд семьи Кампини; Фонд семьи Пепп; Ул. Фонд Болдрика; исследовательская стипендия фонда Genentech; и ALSAC, организация по сбору средств и повышению осведомленности Св.
Джуд.