Клеточные привратники, ответственные за этот доступ, известны как аквапорины и переносчики глюкозы, два семейства белков, которые способствуют быстрому и все же избирательному потоку воды, глюкозы и других мелких веществ через биологические мембраны.
Аквапорины присутствуют во всех царствах жизни, демонстрируя их центральную роль в поддержании здоровья всех организмов. Первый аквапорин был открыт в 1992 году, за что его первооткрыватель Питер Агре получил Нобелевскую премию по химии в 2003 году. С того времени было идентифицировано более 450 индивидуальных аквапоринов.
Компьютерные эксперименты – в частности, моделирование молекулярной динамики (МД) – доказали свою важность для определения того, как материалы проникают через канальные белки на молекулярном уровне.
По словам Ляо Чена, описания переносчиков глюкозы в учебниках недооценивают сложность того, как работают эти белки. Эксперименты и рентгеновская кристаллография могут уловить не так много деталей, а возможности компьютерного моделирования для моделирования крупномасштабных систем, которые включают в себя мембранные сложности, участвующие в стробировании, и другие факторы ограничены.
Чен изучал эту проблему с помощью суперкомпьютеров в Техасском вычислительном центре (TACC) более десяти лет, с возрастающей точностью и сложностью.
«Как физик-теоретик, я твердо верю в то, что сказал Ричард Фейнман: все, что делают живые существа, можно понять в терминах покачивания и покачивания атомов», – сказал Чен. "Мы пытались построить мост от покачивания и покачивания миллионов атомов к очень простому детерминированному поведению биологических систем."
С 2019 года он применяет возможности моделирования Frontera – одного из самых мощных суперкомпьютеров в мире – для исследования того, как аквапорины и переносчики глюкозы в эритроцитах человека перемещают воду и глюкозу в клетку и из клетки.
«Мы строим модели мембранных белков из атомов, включая их непосредственное окружение в мембране», – сказал Чен. «Мембрана состоит из липидов, а внутренние и внешние листочки асимметричны. Качественно мы понимаем, как движутся вода и глюкоза, но никто не смоделировал мембрану правильно для количественной точности, которая является нормой в других разделах физики.
Мы движемся в этом направлении."
Исследование Чена обнаружило существенные различия между результатами, полученными с помощью простых моделей, и более реалистичных, которые он использует.
«С помощью Frontera мы смогли приблизиться к реальности и достичь количественного согласия между экспериментами и компьютерным моделированием», – сказал он.
Помимо основной биологической функции аквапоринов и переносчиков глюкозы, эти белки участвуют в таких заболеваниях, как синдром де Виво, неврологическое расстройство и множественные формы рака. В апреле 2020 года Чен опубликовал статью в Frontiers in Physics, в которой применял исследования к болезнетворному паразиту, который является полезным аналогом вируса, вызывающего малярию у людей.
Исследователи также изучают манипуляции с этими белками для лечения определенных типов рака, ограничивая доступность необходимых питательных веществ, чтобы остановить рост опухолей.
Движение воды в клетки и из них связано с простейшими мембранными транспортерами. Однако переносчики глюкозы, которые проводят глюкозу – которая обеспечивает энергию, необходимую всем клеткам – через клеточные мембраны, более сложны.
«Механизм транспортировки глюкозы спорен, но я считаю, что сейчас мы очень близки к ответу», – сказал Чен.
Долгое время считалось, что переносчики глюкозы подчиняются теории альтернативного доступа, как и многие другие белки в суперсемействе основных фасилитаторов.
Белки в этом суперсемействе имеют две группы трансмембранных спиралей, которые, как предполагается, колеблются относительно друг друга. Таким образом, белок может быть открыт на внеклеточной стороне, чтобы позволить сахару проникать в белок. Затем две группы колеблются так, что белок становится открытым для внутриклеточной стороны, позволяя сахару покинуть белок и войти в цитоплазму.
Белок продолжает чередоваться между конформациями, открытыми снаружи и открытыми внутрь, чтобы передавать энергию, необходимую для клеточного метаболизма.
Однако переносчики глюкозы отличаются от других членов этого огромного суперсемейства белков-переносчиков. В отличие от других членов, которые являются активными переносчиками с доступными для них источниками энергии, переносчики глюкозы являются пассивными посредниками; у них нет источника энергии, чтобы они могли работать. Чен полагал, что переносчики глюкозы могут не подчиняться теории альтернативного доступа, и начал очень внимательно изучать переносчики глюкозы 1 и 3.
«Наши исследования показывают, что как только мы поместим этот простой транспортер в клетки, если вы используете асимметричную мембрану, транспортеру не придется проходить через механизм альтернативного доступа», – сказал Чен. "На самом деле у него есть ворота на внеклеточной стороне, которые колеблются между открытием и закрытием в зависимости от температуры тела.
Это пример разнообразия механизма белков-переносчиков."
Чен опубликовал две статьи по этой конкретной теме.
Запись в ACS Chem. Нейробиология, его команда провела количественное исследование транспортера глюкозы 3, который является обычным в центральной нервной системе и поэтому называется нейрональным транспортером глюкозы. В более поздней статье, опубликованной в журнале Biochemical and Biophysical Research Communications, они предложили новую возможность того, как работают переносчики глюкозы.
Команда Чена также проводит лабораторные эксперименты, чтобы увидеть общее поведение клетки и получить исходную истину для сравнения его моделей с. Но нужны суперкомпьютеры, чтобы разбираться в конкретных механистических деталях.
В апреле 2020 года Чен получил 200000 узловых часов на Frontera для более детального моделирования белковых каналов.
«На Frontera каждое ядро быстрее, а система массивная, поэтому мы можем моделировать более крупные системы намного быстрее», – сказал он. "Большие системы необходимы. Когда вы имеете дело с небольшими системами, вы не приближаетесь к реальности."