Исследователи в Медицинском центре Университета Дюка используют компьютеры, чтобы идентифицировать, как один штамм опасных бактерий мог бы видоизменить таким же образом шахматиста чемпиона попытки ожидать стратегии противника.Прогнозирующее программное обеспечение могло привести к лучшему дизайну лекарственного средства, чтобы бить антибиотикоустойчивые мутации.«Эта работа показывает способ предсказать бактериальную устойчивость к разрабатываемым антибиотикам, прежде чем прогресс исследования и анализы антибиотиков начнутся у людей, и даже прежде, чем сделать лабораторные процедуры, чтобы исследовать потенциальную устойчивость», сказал Брюс Дональд, доктор философии, профессор Уильяма и Сью Гросс Герцога Информатики и Биохимии. «Алгоритмы белкового дизайна, предсказывающие мутации, могли использоваться в стратегии дизайна лекарственного средства против любой патогенной цели, которая могла получить устойчивость через мутацию.
Это является очень дорогим и трудоемким, чтобы вернуться к начальной ситуации и перепроектировать лекарственное средство, когда бактерия получает устойчивость к существующей структуре лекарственного средства».Газета, описывающая работу, появляется в Продолжениях Национальной академии наук неделя понедельник, 19 июля.
Определенные бактерии, как MRSA (устойчивый к метицилину золотистый стафилококк) опасны, потому что они видоизменяются быстро и умно уклониться от препаратов, разработанных, чтобы заблокировать существенные биологические проводящие пути инфекционного агента. В этом исследовании исследователи исследовали мутации в ферменте MRSA, названном редуктазой дигидрофолата (DHFR), являющийся целью нескольких препаратов. Почти каждый живой организм имеет версию DHFR, потому что это – фермент, необходимый на критическом шаге в пути, берущем фолиевую кислоту и превращающем ее в тимидин, один из четырех стандартных блоков ДНК – «T» в C G T нуклеотиды.«Мы взволнованы властью прогноза, которую мы имеем, в этом случае с MRSA, потому что мы использовали сложный алгоритм, что белок моделей и гибкость лекарственного средства при поиске мутантов», сказал Дональд. «Мы использовали наш алгоритм, чтобы найти кандидатов мутации, удовлетворяющих обоих положительный дизайн – структуры, все еще позволяющие бактериальному ферменту делать свою работу – и также отрицательный дизайн – они блокируют способность совершенно нового антибиотика сделать его работу.
Алгоритм нашел кандидатов, которые будут в состоянии заблокировать антибиотик, одновременно позволяя врожденной реакции бактериального фермента произойти».«Мы в основном пытаемся сделать превентивный удар, и это исследование является шагом к идентификации антибиотиков, которые могут преимущественно иметь дело с возможной устойчивостью по своей природе», сказал ведущий автор Ивелин Георгиев, доктор философии, сделавший работу, в то время как он был аспирантом в лаборатории Дональда и с тех пор двинулся в Национальные Институты Здоровья.Дональд сказал что некоторые бактерии, такие как MRSA, антибиотики спасения путем развития мутаций, чтобы изменить форму активной зоны их ферментов. «Наш алгоритм пытается предсказать тот процесс», сказал он.Авторы предоставят свой алгоритм свободно и выпустят общедоступное программное обеспечение, которое они разработали.
Дональд добавил: «Моим детям теперь 9 лет и 11, и когда я спрашиваю об антибиотиках, они взяли 10 лет назад, мне теперь говорят, что они не достаточно сильны, чтобы лечить те же болезни, который является реальным примером устойчивости к лекарству», сказал Дональд.Работая с давними сотрудниками из Университета Коннектикута при Эми Андерсон, команда Герцога основывалась на своей компьютерной программе для проектирования ферментных структур, чтобы раскрыть возможные «шахматные ходы», которые MRSA мог бы сделать, чтобы уклониться от лекарственного средства, связывающего с DHFR, чтобы замедлить или остановить его действия.
Тот алгоритм показывает «тупиковую особенность» устранения, которая может обработать все возможные химические взаимодействия, чтобы отсортировать результаты, которые не работали бы хорошо на бактерию. В прошлом году Дональд, Георгиев, студент Герцога Ченг-Ю Чен и Андерсон опубликовали работу в PNAS об этом K* (K Звезда) алгоритм, который может перерыть все возможные формы и изменения желаемого фермента.Для исследования MRSA команда Коннектикута проверила свою новую молекулу ингибитора с четырьмя многообещающими потенциальными ферментными мутантами, предсказанными лабораторией Дональда с помощью K*. Три из мутантов поддержали активность, но также и показали более низкое влечение к молекуле лекарственного средства, связанному с пропаргилом ингибитору антифолата.
Когда члены команды определили кристаллическую структуру находящегося на вершине рейтинга фермента мутанта, связанного с лекарственным средством ингибитора, структура показала, что лекарственное средство ясно имело значительно меньше взаимодействий с белком, обеспечивая понимание причин, почему этот мутант DHFR уклоняется от лекарственного средства.co-first автором с Георгиевым на бумаге является Кэтлин Фрэй, работающая с доктором Андерсоном в Отделении Фармацевтических Наук в Университете Коннектикута в Сторрзе. Работа поддерживается грантами от Национальных Институтов Здоровья.
Источник:Медицинский центр Университета Дюка