Азот – это суть. Квадраты – это рамки, которые их несут. Эти молекулы называются азетидинами, и их можно использовать в качестве строительных блоков при разработке лекарств.
Рисовая лаборатория химика Ласло Курти представила свои азетидины в статье Angewandte Chemie. Цель лаборатории – создать библиотеку каркасов для фармацевтического дизайна путем простого синтеза класса молекул, которые ранее было трудно найти в природе и очень трудно скопировать.
По словам исследователей, азетидины уже присутствуют в нескольких лекарствах и являются многообещающими компонентами при разработке методов лечения неврологических заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, синдром Туретта и синдром дефицита внимания.
Таким образом, есть смысл в создании быстрого и недорогого синтетического пути к азетидинам с незащищенными атомами азота, называемым NH-азетидинами (NH для азота и водорода), которые впервые были обнаружены в нескольких видах тихоокеанских морских губок, а в последнее время были созданы в сложной лаборатории. процессы.
Аспиранты Райс Николь Бенке и Кейтлин Ловато, ведущие авторы статьи, быстро поняли, почему в научной литературе так мало упоминаний о синтетических NH-азетидинах.
Студентам потребовалось провести более 250 экспериментов для оптимизации процесса, что занимает около 24 часов, включая очистку продукта. Молекулы азетидина бывают разных конфигураций, но все они имеют квадратный мотив, четырехатомное «кольцо», которое содержит один атом азота и три атома углерода.
Это кольцо является гетероциклическим, то есть содержит как минимум два разных элемента.
Курти отметил, что квадратное кольцо всегда связано с другим кольцом через один общий атом углерода, структура, называемая спироазетидином. Таким образом, два кольца перпендикулярны друг другу, дополнительно изолируя высокореактивный азот для доступа химиков. Азот в вариациях лаборатории Райса часто, хотя и не всегда, сочетался с «крышкой» атома водорода, которая все еще позволяет азоту реагировать с внешними агентами.
"Доктор. Курти был вдохновлен механизмом синтетического процесса, называемого реакцией Кулинковича, который используется для создания трехчленных полностью углеродных колец, называемых циклопропанами, с гетероатомом (азотом или кислородом) снаружи », – сказал Ловато.
«Когда мы начали изучать создание четырехчленных азетидинов, мы обнаружили, что большинство из них не имеют структур NH», – сказала она. «Известные методы синтеза в основном дают азетидины, в которых кольцевой атом азота соединен с углеродом вне кольца, но соединение NH было трудно получить напрямую.
Если там есть углерод, азот считается защищенным, но наличие там водорода дает ему возможность участвовать в дальнейших реакциях."
«Как только вы создадите этот гетероцикл NH, у вас будет возможность добавить к азоту все, что захотите», – сказал Курти. "Или оставить все как есть."
Титановый реагент оказался ключевым посредником в химической реакции, позволяя ей протекать быстро. «Этот металлический комплекс опосредует общее преобразование, и это очень хорошо, потому что титан нетоксичен и очень распространен», – сказал он.
"Это коммерчески доступно и дешево", – сказал Бенке. "Если мы не добавим титан в колбу, реакция не сработает."
По словам Курти, команда Райса не запатентовала этот процесс. «Реальность такова, что синтетические химики-органики в академических кругах могут внести большой вклад в биомедицинские науки и открытие фармацевтических препаратов, когда мы разработаем новый механизм или реакцию», – сказал он.
«Биотехнологические и фармацевтические компании могут использовать продукты этих реакций для создания структурно разнообразных библиотек соединений и быстрого тестирования их на биологическую активность по отношению к различным линиям раковых клеток, патогенам или другим важным биохимическим путям заболевания, которые у них есть», – сказал Курти. "Как только они получат доступ к новым базовым структурам, таким как эти спироазетидины, химики-медики должны решить, какие разнообразные функции они хотят добавить."
Мухаммед Юсуфуддин, преподаватель химии в Университете Северного Техаса в Далласе, является соавтором статьи.
Курти – доцент химии.
Университет Райса, Национальные институты здравоохранения, Национальный научный фонд (NSF), Институт Роберта А. Фонд Уэлча, премия Amgen Young Investigators, премия Biotage Young Principal Investigator Award и стипендия NSF Graduate Research поддержали исследование.