В двух тесно связанных исследованиях две команды ученых Научно-исследовательского института Scripps обнаружили основные механизмы, активирующие тип иммуноцита в коже и других органах. Результаты исследования могут привести к развитию новых методов лечения, чтобы лечить воспаление, раны, астму и злокачественные опухоли.Результаты двух сопутствующих исследований были изданы в проблеме 3 сентября 2010 престижного журнала Science. Вместе, новое исследование проливает свет на гамма Т-лимфоциты трехгранной поверхности, иммуноцит, найденный в пределах эпителиальных тканей – тонкий слой клеток, составляющий наиболее удаленный слой кожи и органов как кишечник и легкие.
«Эти клетки играют уникальный и решающие роли в знак признания повреждения или болезни в эпителиальных тканях», сказала профессор Скриппса Ресирча Венди Хэврэн, возглавившая один из проектов. «Наше исследование идентифицировало новую костимулирующую молекулу для (гамма трехгранная поверхность) Т-лимфоциты, который направляет лечебные способности раны этих клеток».Другая команда, во главе с профессором Исследования Scripps Иэном Вилсоном, сосредоточилась на основных механизмах Сочетанная стимуляция Т-лимфоцита, которые до сих пор остались неуловимыми.
«Наш центр должен был раскрыть молекулярные детали в сигнализирующем клетку процессе Т-лимфоциты», сказал Вилсон. «Используя рентгеновскую кристаллографию, мы смогли получить трехмерное представление костимулирующей пары лиганда рецептора для Т-лимфоциты. Наши два исследования, вместе, перемещают фундаментальную науку и понимание Т-лимфоциты к новому уровню».Уговоры Тайн от Т-лимфоциты Перед несколькими недавними исследованиями Т-лимфоциты учеными из Исследования Scripps и в другом месте, мало стало известно о механизмах активации Т-лимфоциты за эти почти три десятилетия начиная с их открытия. Ученые нашли, что эти клетки возникают рано в развитии плода в тимусе, и оттуда мигрируют к эпителиальным тканям.
В отличие от этого («альфа-бета») Т-лимфоциты иммунной системы (которые начаты на миссии «найти и уничтожить», когда кожа страдает от пореза или другого повреждения), большинство Т-лимфоциты не циркулируют через кровоток. Вместо этого они – главный компонент Т-лимфоцита кожи, легкого и кишечника, где они поселяются и контролируют соседние эпителиоциты для повреждения и болезни.Но Т-лимфоциты играют другой, возможно более важные биологические роли в теле? Этим вопросом был центр Havran-ведомого исследования восемь лет назад, нашедшего, что то, когда кожа разрезана или повредила заживление раны, происходит быстрее при помощи Т-лимфоциты.
После этого исследования Havran возглавил два успешных проекта обнаружить точно как Заживление раны скорости Т-лимфоцитов. Ее команда постулировала – и показала – что кератиноциты, главный тип эпителиоцита в эпидермисе, повреждении смысла кожи, и затем выразите антиген (т.е. молекула, признанная иммунной системой).
Этот антиген признан Т-лимфоциты, тогда становящиеся активированными и претерпевающие морфологическое изменение, чтобы стать небольшими круглыми фабриками. Они начинают выпускать серийно фактор роста, связывающий с кератиноцитами и другими эпителиоцитами, помогая им распространиться и приведение к закрытию раны.
Т-лимфоциты также умножаются, чтобы увеличить излечивающую рану реакцию.Переход к основам Т-лимфоцитыВ новых исследованиях лаборатории Хэврэна и Вилсона объединили свои экспертные знания, чтобы ответить на вопрос: Из которого молекулы важны для активации Т-лимфоциты?
Вилсон приехал в текущее исследование больше чем после 20 лет работы над структурой и функцией Т-лимфоциты. В 1996 его исследовательская группа первое должна была решить структуру Рецептор Т-лимфоцита.«Чтобы стать активированными в Вашем теле, Т-лимфоцитам нужно узнавание антигена рецептором Т-лимфоцита», объяснил Вилсон. «И от исследований Т-лимфоциты, мы знаем, что для большинства Т-лимфоцитов, один сигнал не достаточен; им нужен второй, или костимулирующий сигнал. Для Т-лимфоциты, тот процесс был хорошо описан.
Что мы не знали вход в это текущее исследование ли Т-лимфоциты потребовали второго сигнала или нет».Эти две бумаги действительно фактически идентифицируют атриовентрикулярную молекулу адгезии, JAML, как новый костимулирующий рецептор для Т-лимфоциты, который связывает с АВТОМОБИЛЕМ лиганда (Коксэки и рецептор аденовируса) выраженный на кератиноцитах.«Когда существует повреждение или болезнь, молекулы, которые мы идентифицировали, регулируются положительно», сказали Вилсон, «и сигналы, переданные через их взаимодействие друг с другом costimulate реакция Т-лимфоцита, помогающая в репарации ткани или убийстве опухолей».Дебора Витэрден, старший научный сотрудник в лаборатории Хэврэна, была первым автором исследования, названного «Молекула адгезии, JAML является костимулирующим рецептором для эпителиального Активация Т-лимфоцита» (также с Петрой Фердино, Стефани Ридер, Оливией Гэриджо, Робином Миллзом, Люком Теитоном, Вилсоном, и Хэврэном, всем Скриппсом Ресирчем и Вольфгангом Фишером из Института Salk).
Фердино, научный сотрудник в лаборатории Вилсона, была первым автором сопутствующей публикации, «Молекулярное взаимодействие АВТОМОБИЛЯ и JAML принимает на работу центральный датчик сигнала клетки PI3K» (с Витэрден, Хэврэном и Вилсоном).Совместные усилияWitherden и др. учатся, показал это Т-лимфоциты в коже и кишечнике требуют костимулирующих сигналов, поставленных Т-лимфоцитам JAML, связывающим с АВТОМОБИЛЕМ на поврежденных кератиноцитах.
Это ведет, чтобы становиться полным активация Т-лимфоциты и позволяют им помогать излечить раны.Понять детали как Т-лимфоциты являются costimulated, ученые должны были получить трехмерное представление молекулярных взаимодействий, на которых продолжаются между АВТОМОБИЛЕМ, лигандом на поверхности клеток поврежденных эпителиоцитов и ее рецептором JAML Т-лимфоциты.
Чтобы сделать это, ученые повернулись к методу, названному рентгеновской кристаллографией, включающей кристаллы создания заказанных множеств белка и затем уничтожения замороженных кристаллов с рентгеновской радиацией. Атомы в белковых кристаллах заставляют рентген дифрагировать, и ученые собирают и анализируют структуру преломления, чтобы решить структуру атомного уровня белков.Посредством этого процесса и др. учится Вердино, определил точные молекулярные детали как АВТОМОБИЛЬ на кератиноцитах и JAML на Т-лимфоциты взаимодействуют.
Кроме того, оба исследования показали, как АВТОМОБИЛЬНОЕ-JAML взаимодействие вызывает сигнальные события в Т-лимфоциты, в конечном счете приводящие к пролиферации и эффекторным функциям, необходимым для репарации раны.Но как это обнаружение фундаментальной науки переводило на модель животных? Witherden и др. учатся найденный, что блокирование взаимодействия JAML с АВТОМОБИЛЕМ у мышей привело к дефектам в Активация Т-лимфоцита и последующее заживление раны.
Это подтвердило, что костимулирующие сигналы от JAML важны для Реакции Т-лимфоцита на раны.«Большая часть наших совместных усилий», сказал Вердино, «то, что мы соединили всестороннюю картину роли JAML и АВТОМОБИЛЯ для Функция Т-лимфоцита с различных точек зрения».Следующее исследование лаборатории Havran, в настоящее время полным ходом, исследует роль для JAML и АВТОМОБИЛЬНЫХ взаимодействий в активации Т-лимфоциты у людей. Хронические раны являются увеличивающейся клинической проблемой для пациентов с диабетом, серьезными ожогами и пролежнями.
Текущие исследования предполагают, что JAML и АВТОМОБИЛЬ являются потенциальными целями будущего лечения, чтобы стимулировать более быструю рану, заживающую в этих пациентах.«Идентификация эпителиального Определенная молекула активации Т-лимфоцита дает нам уникальную возможность управлять реакцией Т-лимфоцита исключительно в этих тканях», сказал Витэрден.Эти проекты были поддержаны путем финансирования от Национального Института Аллергии и Инфекционных болезней и Национального Онкологического института Национальных Институтов Здоровья, Института Skaggs Химической Биологии при Исследовании Scripps, Обществе Лейкоза и Лимфомы и Товариществе Эрвина-Шредингера австрийского Научного Фонда. Средства и оборудование, используемое в исследованиях, были сделаны возможными грантами от Фонда Национального научного фонда и Винсента Дж.
Коутса, а также Стэнфордом Синкротроном Рэдиэйшном Лайтсоерсом и Продвинутым Источником Фотона.Источник:Научно-исследовательский институт Scripps