Клиническое испытание фазы 1 с помощью новой рецептуры экспериментального препарата, предназначающегося для гена рака BRAF, показало ранообещание в лечении меланомы у больных с видоизмененной формой гена и чей рак кожи прогрессировал до метастатическогостадия.Статья об испытании появляется в проблеме 26 августа The New England Journal of Medicine, NEJM.
Ведущий и соответствующий автор, доктор Кит Флаэрти, директор Развивающейся Терапии в Общем МассачусетсеБольница (MGH) Онкологический центр в Бостоне, сказанном прессу, что:«Метастатическая меланома имеет разрушительный прогноз и является одной из главных причин смерти от рака в молодых пациентах».
В США, текущем прогнозе для выживания метастатической меланомы, где рак кожи распространился к другим частям тела,приблизительно 9 месяцев. Приблизительно 9 000 американцев умирают от болезни каждый год.Много меланом имеют мутацию BRAF, активирующего белок, названный киназой сывороточного треонина (B-КОРОЛЕВСКИЕ-ВВС или BRAF), который двигаетсярост раковых клеток.
Мутацию называют V600E. Эти мутации BRAF также происходят при других раковых образованиях.
В этом испытании фазы 1, Флаэрти и коллегах от других научно-исследовательских центров в США и Австралии, нашел что новая рецептураPLX4032 (более ранняя рецептура не преуспела в предыдущем испытании), запретил мутацию V600E BRAF и 26 из 32пациенты они отнеслись с ним (81 процент), показали частичную или полную реакцию, продлившуюся по крайней мере 19 месяцев.Мутация BRAF, для которой предназначается новое лекарственное средство, активна при больше чем половине всех меланом, и до этого открытияу пациентов и врачей были очень немногие, надежные методы лечения. Флаэрти сказал, что «эти результаты исследования могут действительно изменить перспективу пациентовчьи опухоли питаются этой мутацией».
Если поймано на ранней стадии, меланома может часто удаляться хирургически, но как только рак распространился к другим частям тела,возможности выживания значительно уменьшены.Существуют одобренные FDA доступные препараты, интерлейкин 2 и dacarbazine, однако только 10 – 20 процентов пациентов меланомыответьте на них.Исследователи в Институте Sanger в Великобритании обнаружили, что мутация BRAF стимулирует рост раковой клетки в 2002.
Вскоре после этого Флаэрти, который был в Университете Пенсильвании Онкологическим центром Абрэмсона, начал исследовать потенциальные препараты, предназначающиеся для мутации как для способа вмешаться в опухольрост.После экспериментирования с одним лекарственным средством, не работавшим, он объединился с соавтором доктором Полом Чепменом от Мемориала Онкологический центр Sloan-Кеттеринга в Нью-Йорке, и они начали работать над PLX4032, экспериментальное лекарство, разработанное Plexxikon илицензируемый для Фармацевтических препаратов Скалы, две компании, финансировавшие это последнее исследование NEJM.Первое испытание с PLX4032 (также известный как RG7204) не преуспело, но это последнее исследование использует увеличивающуюся новую рецептурубиопригодность PLX4032.
Первая стадия исследования должна была установить эффективную дозу. Это имело место в шести местах в США и Австралии и включило
55 больных раком с метастатической меланомой.Исследователи дали пациентам, передающим дозы лекарственного средства, пока они не развили недопустимые побочные эффекты. Результаты этогостадия показала, что у 16 из пациентов были меланомы, содержащие мутации BRAF, и в 11 из них, их опухоли сжались оченьбыстро и в одном случае, даже исчез в целом.Опухоли также сжались в трех других пациентах с раковыми образованиями в щитовидной железе, содержащими мутации BRAF, после того, как они получили PLX4032лечение.
Для второй стадии исследования Флаэрти, Коробейник и коллеги зарегистрировал 32 пациента с BRAF-видоизмененной меланомой и лечилих с PLX4032 в 960 мг перорально, два раза в день, дозировка устанавливается в первой стадии.Участники продолжали проходить лечение до развития болезни. Они все перенесли фармакокинетический анализ иоценки канцерогенного эффекта, и у некоторых также были анализы биопсии прежде и во время лечения.
Опухоли в 26 из участников сжались больше чем на 30 процентов, который является порогом для клинической реакции. В двух изучастники опухоли исчезли полностью, и еще два также, показали некоторое сокращение размера опухоли.
Исследователи оценили, что среднее выживание без прогрессий среди всех пациентов составляло больше чем 7 месяцев.Флаэрти, Коробейник и коллеги пришел к заключению что:«Лечение метастатической меланомы с PLX4032 у больных с опухолями, несущими мутацию BRAF, привело к полному иличастичный регресс опухоли в большинстве пациентов."
Флаэрти сказал, что числа предполагают, что PLX4032 может сократить опухоли приблизительно в 90 процентах пациентов с BRAF-видоизмененныммеланомы.Он сказал, что было «действительно замечательно», что результаты также показали, что лекарственное средство надежно.
Пациенты в боли и ощущении себя утомленным началичувствуйте себя лучше в течение недели после принятия наркотика, давая им лучшее качество жизни, добавил он.К сожалению, как часто замечено в испытаниях предназначенного лечения рака, устойчивость к лекарственному средству развилась во многих изучастники и их опухоли в конечном счете начали расти снова.Заявление MGH сообщило, что последняя информация показывает, что супрессия опухоли продлилась с трех месяцев к больше чем двумгоды, со средним выживанием без прогрессий восьми месяцев.
Дальнейшие исследования теперь смотрят на то, как устойчивость развивается и как могло бы быть возможно предотвратить или задержать его. Два клинических испытанияуже начались в MGH: одно испытание фазы 2 с пациентами, не ответившими на одобренные FDA препараты и другую фазу 3испытание, сравнивающее PLX4032 с dacarbazine в недавно диагностированных пациентах.Флаэрти сказал, что это было первым разом, когда «вероятная возможность первичного лечения для метастатической меланомы» была доступна.Это «полностью преобразовало, как мы приближаемся к лечению для пациентов с мутацией BRAF», добавил он, объяснив этов то время как «мы не знаем, сколько времени реакция может продлиться, способность побороть эту болезнь вниз в ближайшей перспективе купит нас времявыработайте стратегию методы лечения второй линии и проектируйте следующее поколение испытаний».
«Торможение видоизмененного, активированного BRAF при метастатической меланоме».Кит Т. Флаэрти, Игорь Пузанов, Кевин Б. Ким, Антони Рибас, Грант А. Макартур, Джеффри А. Сосмен, Питер Дж.
О’Двайер, РичардJ. Ли, Джозеф Ф. Гриппо, Кит Нолоп и Пол Б. Чепмен.
N Engl J медиана, 2010; 363:809-819.ДОИ: 10.1056/NEJMoa1002011
Изданный онлайн 26 августа 2010Дополнительный источник: Центральная больница Массачусетса.