Чрезмерная экспрессия или гиперактивация рецепторов поверхности клеток ErbB стимулируют рост многого рака молочной железы. Препараты, как Герцептин, тот блок сигналы рецепторов останавливают развитие опухоли в некоторых пациентах.
Однако не опухоли всех пациентов отвечают с некоторым становлением устойчивым в течение долгого времени. Различные препараты, вмешивающиеся в другие шаги в сигнальном пути, могут улучшить реакцию пациентов, все же мало известно об этих молекулах.Теперь, Марсело Г. Касаньетс, доктор философии, преподаватель Фармакологии в Медицинской школе Университета Пенсильвании и коллегах, сообщает, что белок по имени P-Rex1 является критическим для сигнальной передачи от рецепторов ErbB.
К тому же, они нашли, что P-Rex1 повышенно продуцируется почти в 60 процентах проверенных образцов рака молочной железы и пациенты, P-Rex1 экспресса опухолей которых, более вероятно, разовьют метастаз, по сравнению с теми, опухоли которых не выражали P-Rex1.«Мы идентифицировали цель по нефтепереработке рецепторов ErbB, которая, кажется, является критической для пролиферации раковой клетки, миграции и метастаза», говорит Кэзэниц. «Понимая, как этот путь работы должен позволить нам находить новые препараты или терапевтические подходы в будущем».Исследование команды показано на покрытии проблемы 22 декабря Молекулярной Клетки.
Известная семьяСемья ErbB рецепторов известна в мире рака. Семья включает рецептор эпидермального фактора роста (EGFR, также известный как ErbB1); ErbB2 (также известный как HER2/neu), который является целью Герцептина; а также ErbB и ErbB4.Предыдущая работа от Kazanietz и других предположила, что рецепторы могли бы полагаться на маленькие белки в пути Rac, чтобы помочь передать их сигнал.
Чтобы узнать, имело ли это место, Kazanietz и коллеги исследовали человеческие клеточные линии рака молочной железы и нашли, что один белок пути Rac, P-Rex1, повышенно продуцируется в многочисленных клеточных линиях по сравнению с нормальными грудными клетками. Команда также нашла, что P-Rex1 присутствует при некоторых опухолях груди, особенно те, которые выражают рецептор Her2/neu или рецептор эстрогена и принадлежат просветному подтипу.«Мы нашли, что приблизительно две трети образцов пациента имели очень высокий уровень выражения P-Rex1 в опухолевых клетках в их лимфатических узлах», говорит Кэзэниц. «Кажется, существует корреляция между выражением P-Rex1 в опухолевых клетках и возможностью этих клеток метастазировать. И так как P-Rex1, вероятно, будет важен для миграции клеток, и миграция важна для метастаза, мы полагаем, что блокирование этого пути могло снизить риск метастаза».
P-Rex1 может быть важен для нескольких других вызывающих рак проводящих путей. Например, рецептор эстрогена, сигнализирующий также, кажется, полагается на P-Rex1, что означает, что предназначенные ингибиторы P-Rex1 могли бы улучшить реакции на методы лечения антиэстрогена, такие как тамоксифен.
Авторы также нашли, что P-Rex1 также используется другим рецептором, CXCR4, недавно обнаружившимся во многих исследованиях рака. Несмотря на то, чтобы быть используемым в многочисленных проводящих путях во время злокачественного роста, P-Rex1 не выражается во многих нормальных тканях. «Это дает нам очень хорошую цель. Это – действительно определенный рак», говорит Кэзэниц. «К тому же, поскольку P-Rex1 выражается в некоторых подтипах опухолей груди, это может быть превосходный прототип для персонализированной медицины будущего».
Преклинические данные от других групп поддерживают важность пути Rac при раке, по данным Kazanietz. И маленькие ингибиторы молекулы, блокирующие белки в пути Rac, кажется, имеют сильные эффекты антирака в системах модели, хотя их использование у больных все еще должно быть проверено.
Примечания:Эта работа была поддержана грантами от Национального Онкологического института и Фонда Сьюзен Комен для Лечения.Мария Соледад Соса и Синтия Лопес-Хабер от Отделения Пенна Фармакологии были co-first авторами на исследовании.
Среди дополнительных соавторов Хонгбин Ван и Марк А. Леммон от Пенна; Чэнфэн Ян из Университета штата Мичиган, Ист-Лэнзинг; Джон М. Бузилло, Цзяньсун Ло и Джеффри Л. Бенович из Университета Томаса Джефферсона, Филадельфия; Андрес Кляйн-Занто, от Онкологического центра Преследования Лисы, Филадельфии; Хироши Яджи и Й. Сильвио Гуткинд от Национального Института Зубного и Черепно-лицевого Исследования, Молитвенного дома, Мэриленд; и Рамон Э. Парсонс из Медицинского центра Колумбийского университета, Нью-Йорк.Источник:Медицинская школа Университета Пенсильвании