Недавнее исследование неожиданно указало на печень как на происхождение бляшек болезни Альцгеймера а не мозга, ученые из ModGene LLC и Научно-исследовательского института Scripps написали в Журнале Исследования Нейробиологии. Авторы говорят, что их результаты исследования могут полностью изменить идею экспертов о болезни и как лечить и предотвратить его.Они использовали лабораторных мышей, чтобы определить, на который влияют гены, сколько амилоида растет в мозгу.
Три гена, как находили, защищали мышей от амилоидного наращивания и депонирования. Более низкое выражение каждого гена в печени защитило их мозги. Один из генов кодирует presenilin – белок, найденный на мембране клеток, которым верят исследователи, способствует развитию болезни Альцгеймера у людей.
Изучите лидера, профессора Грега Сатклиффа, сказал:«Это неожиданное обнаружение открывает перспективу для развития новых методов лечения, чтобы бороться с болезнью Альцгеймера. Это могло значительно упростить проблему развивающихся методов лечения и профилактики».Авторы объяснили, что у почти половины всех американцев в возрасте по крайней мере 85 лет есть болезнь Альцгеймера.
Приблизительно 5,1 миллионов человек в США, как думают, затронуты им. К середине этого века должен быть между 11 миллионами 16 миллионам человек в возрасте 65 и закончен в стране с болезнью, если новые эффективные методы лечения и профилактики не найдены.По данным Ассоциации болезни Альцгеймера, накопленные затраты на заботу о тех с болезнью Альцгеймера с 2010 до 2050 составят больше чем $20 триллионов.
Сатклифф и команда были на генетической миссии искать-и-находить, концентрирующейся на естественных, наследственных различиях в восприимчивости неврологической болезни в различных штаммах лабораторных мышей. Они создали обширные базы данных и каталогизировали активность гена в различных тканях, как измерено наращиванием МРНК.
Эти данные предлагают карты выражения черты, которое может быть нанесено на карты генов модификатора болезни.Ученые из Случая, Западный Резерв уже картировал три гена, изменяющие накопление патологического бета амилоида в мозгах трансгенной лабораторной модели мыши болезни Альцгеймера в большие хромосомные области.
Каждая область имеет сотни генов. Они использовали помеси B6 и штаммов мышей D2 и изучили более чем 500 потомков. Сатклифф и команда использовали те результаты исследования исследования и повернули их собственные базы данных экспрессии гена к модели мыши болезни Альцгеймера. Они искали изменения в экспрессии гена, коррелировавшей в восприимчивости болезни Альцгеймера между штаммами B6 и D2.
Они должны были создать компьютерные программы, идентифицировавшие каждую наследственную изменчивость, дифференцировавшую B6 и геномы D2, и затем управлявшую регрессионным анализом каждого различия (математический анализ корреляции).Они сделали корреляции между различиями в генотипе между B6 и D2 и количеством продукта МРНК сделанными из каждого из более чем 25 000 генов в определенной ткани в 40 рекомбинантных врожденных штаммах мыши.
Они повторили корреляции 10 раз, чтобы покрыть десять тканей, включая печень.Сатклифф сказал:«Ключевой аспект этой работы изучал, как задать вопросы крупных наборов данных, чтобы подобрать информацию о тождествах наследственных генов модификатора.
Это было ново и, в некотором смысле, инновационная работа: мы изобретали новый способ идентифицировать гены модификатора, соединяя все эти шаги и автоматизируя процесс. Мы поняли, что могли узнать о том, как патогенный эффект трансгена изменялся, не изучая трансгенных мышей сами».Их генные поиски предложили некоторые хорошие матчи для каждого из трех генов модификатора болезни, которые обнаружил Случай Западные исследователи.
Один из этих матчей (кандидаты) – «Ген мыши, соответствующий гену, который, как известно, предрасполагал людей, несущих определенные изменения его, чтобы заболеть ранней исходной болезнью Альцгеймера». – заинтересовали команду Сатклиффа особенно.Сатклифф объяснил:«Продукт того гена, названного Presenilin2, является частью ферментного комплекса, вовлеченного в производство патогенного бета амилоида.
Неожиданно, наследственное выражение Presenilin2 было найдено в печени, но не в мозгу. Более высокое выражение Presenilin2 в печени коррелировало с большим накоплением бета амилоида в мозгу и развитии подобной болезни Альцгеймера патологии».Их исследование указало, что значительные концентрации бета амилоида, вероятно, начинаются в печени и пробиваются к мозгу через кровоток.
Если это может быть подтверждено, защищение мозга может быть достигнутым путем простого останавливания выработки бета амилоида в печени.Ученые настраивают в естественных условиях эксперимент с мышами дикого типа – этот тип мыши тиражирует естественную бета среду производства амилоида более близко.
Сатклифф сказал:«Мы рассуждали, что, если бы мозговой амилоид рождался в печени и транспортируемый в мозг кровью, то это должно иметь место у всех мышей, и можно было бы предсказать у людей, также».Мышам дали одобренное FDA лекарство от рака Gleevec (imatinib), используемый для хронических желудочно-кишечных опухолей и хронического миелогенного лейкоза. Это, как известно, понижает производство бета клеток нейробластомы амилоида. Это также имеет бедное проникновение гематоэнцефалического барьера у мышей и людей.
Сатклифф сказал:«Эта особенность лекарственного средства точно, почему мы решили использовать его. Поскольку это не проникает через гематоэнцефалический барьер, мы смогли сосредоточиться на производстве амилоида за пределами мозга и как то производство могло бы способствовать амилоиду, накапливающемуся в мозгу, где это связано с болезнью».
Мышам дали Gleevec два раза в день в течение семи дней. Плазменная и мозговая ткань была тогда собрана, и они измерили сумму бета амилоида в крови и мозгу.
, br>Gleevec был найден к значительно более низким бета уровням амилоида не только в крови, но также и в мозгу – помнят, лекарственное средство не может проникнуть через мозг. Они пришли к заключению, что так большая часть мозгового амилоида должна начаться вне мозга.
Imatinib является потенциальным кандидатом на лечение болезни Альцгеймера и профилактику, добавили они.Чтобы двигаться в клинические испытания и новую разработку лекарственного средства, Сатклифф говорит, что надеется найти партнера и покровителя.«Периферическое сокращение? – амилоид достаточен, чтобы уменьшить мозг? – амилоид: Применения для болезни Альцгеймера»
J. Грегор Сатклифф, Питер Б. Хедланд, Элизабет А. Томас, Флойд Э. Цветок, Брайан С. ХилбушЖурнал исследования нейробиологии: 3 марта 2011 DOI: 10.1002/jnr.22603